北京时间2020年5月14日，在将要召开的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会官网上，公布了今年大会入选报告的摘要内容，其中有一份百济神州自主研发的替雷利珠单抗的3期临床试验结果。该研究（BGB-A317-307，简称“307”研究）是替雷利珠单抗联合化疗用于治疗一线晚期肺鳞癌的临床试验，这是在今年1月该研究取得阳性结果后，首次对外公布主要研究数据，也是中国本土生物制药企业首次在国际学术会议上披露免疫治疗一线肺鳞癌的相关数据。“307”研究是目前该疾病领域首个获得成功的中国3期临床试验。
所谓肺鳞癌，又称为鳞状非小细胞肺癌（NSCLC），在非小细胞肺癌（NSCLC）中占到约30%，剩下的为非鳞癌。说到肺癌，大家也许会想到靶向治疗。如果说靶向治疗是照亮肺癌的一束光，那鳞癌就是光线照不到的地方。适合靶向治疗的患者，需要有EGFR、ALK等驱动基因的突变，这在非鳞癌中比例较高，尤其在亚洲患者中，比例可高达40%。
相比之下，鳞癌患者驱动基因突变的比例很低，基本没有使用靶向药物的机会，长期以来都主要依靠化疗。目前含铂化疗是鳞癌的一线标准方案，疗效有限，患者的治疗需求未能得到满足。
在癌症免疫治疗出现后，K药联合化疗获得了肺鳞癌一线治疗适应症的批准，但是其他的PD-1或者PD-L1单抗，都尚未能在该领域获得进展。如今替雷利珠单抗联合化疗的临床试验的成功，意味着肺鳞癌患者将有机会使用中国自主研发的药物进行治疗。
参加“307”研究的患者都是未经治疗的肺鳞癌晚期患者，需要进行一线治疗。患者被随机分入3组，接受不同的治疗方案：
这些治疗药物中，替雷利珠单抗是百济神州自主原研的PD-1抗体药物，目前已经在中国获得批准，用于复发／难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）和局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗。紫杉醇、白蛋白紫杉醇、卡铂都是化疗药物，白蛋白紫杉醇是紫杉醇的升级版，在疗效和不良反应方面，都比紫杉醇有所改善。
C组患者接受的是纯化疗，是本次研究的对照治疗，中位无进展生存期（PFS）为5.5个月，在治疗后有49.6%的患者出现了客观缓解，中位缓解时间为4.2个月。
PFS 是该试验的主要终点指标，A组和B组中位 PFS都达到7.6个月，高于化疗组的5.5个月；风险比HR 分别为0.52 （P=0.0001）和0.48（P<0.0001），这意味着与化疗相比，使用替雷利珠单抗联合化疗方案的A组和B组治疗让患者的疾病进展的风险显著降低了48%和52%。QAx帝国网站管理系统
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A组和B组患者在治疗后，分别有72.5%和74.8%人获得了客观缓解，说明替雷利珠单抗联合化疗治疗后，有更多的患者出现了肿瘤明显缩小的现象。
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虽然有49.6%的化疗组患者在治疗后出现缓解，但是缓解时间平均只有4.2个月；相比之下，经过替雷利珠单抗联合化疗治疗的患者，缓解时间中位数分别提高到8.2个月（A组）和8.6个月（B组）。
经独立评审委员会（IRC）评估，该研究达到了显著延长PFS的主要研究终点。这意味着什么呢？
在设计临床试验的时候，会预选设定一个评判临床试验是否成功的主要指标，如果达到了这个指标，即“达到主要研究终点”，临床试验就获得了成功。这项临床研究所设定的主要指标是PFS，临床试验证明两种替雷利珠单抗的联合疗法，都明显提高了患者的无进展生存，因此一个试验获得了两次成功。
在肺鳞癌的免疫治疗中，这是首个获得成功的中国III期研究，不但针对的患者人群是中国人群，主要测试的药物，也是本土自主研发的PD-1抗体药物。
免疫治疗的出现，为晚期肺鳞癌患者带来了全新的希望。很多患者在检查出肺癌时，已经是晚期，无法接受手术或局部治疗，需要接受一线治疗。化疗是常规的一线系统治疗方案，直至免疫治疗的出现。在替雷利珠单抗“307”研究获得成功之前，仅有K药的联合化疗临床研究获得了成功。如果患者是PD-L1表达阳性，也可以使用K药单药进行治疗。目前替雷利珠单抗联合使用的化疗方案，也与K药一致[1]。QAx帝国网站管理系统
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K药KEYNOTE-407研究中入组的中国患者人数很少，因此后续又做了中国扩展研究，但尽管如此，也仅有125名患者，其中使用K药联合化疗方案的患者也仅有65人，对于中国肺鳞癌患者使用免疫治疗的疗效和安全性，大家也一直期待着更大规模研究和证据的出现。
K药对肺鳞癌的适应症，目前已经在中国正式获得批准。尽管中国患者已经有机会使用K药，但考虑到药物的可及性和患者的经济负担，我国晚期肺鳞癌患者，仍然有许多未能满足的需求，渴望有更多免疫治疗药物的选择。
替雷利珠单抗“307”研究总共入组了360个患者，是目前首个成功的、同时也是中国患者样本量最大的一线治疗晚期肺鳞癌的三期临床研究。临床试验入组的患者越多，研究的费用就越高。所以，为了对标K药，百济神州也是下了血本！QAx帝国网站管理系统
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当然，这血本也并非是心血来潮下的赌注，百济神州有很好的信心，觉得替雷利珠单抗非常可能获得比K药更好的效果。在对cHL治疗的临床试验中，替雷利珠单抗获得的疗效数据（完全缓解率）比其他PD-1单抗都要高出一大截，而且在肺癌的II期临床研究中，替雷利珠单抗对肺鳞癌的一线治疗，也获得了80%的客观缓解率。
对于替雷利珠单抗，我们之前已经有文章详细解读过，这是一个经过精心改造的抗体。替雷利珠单抗包括这样一些优势：
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Fab与靶点有更大的结合面，能够更彻底阻断PD-1与PD-L1的结合；QAx帝国网站管理系统
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Fc段消除了与巨噬细胞上FcγR相结合的位点，让免疫T细胞避免了巨噬细胞误伤，保证了免疫细胞有更好的免疫杀伤肿瘤细胞的能力；QAx帝国网站管理系统
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较长的终末半衰期（26天），是同类药物最高范围，且清除率稳定。QAx帝国网站管理系统
无进展生存（PFS）是“307”研究的主要考察指标，替雷利珠联合化疗能够显著降低患者的疾病进展风险，其中替雷利珠单抗联合紫杉醇+卡铂组降低了48%，联合白蛋白紫杉醇+卡铂组更是降低了52%，均优于K药在KEYNOTE-407研究所获得的44%的降低比率。
从中位PFS来看，在KEYNOTE-407研究中，当中位随访7.8个月时，K药联合化疗所获得的PFS为6.4个月（对照化疗为4.8个月），延长随访时间到14.3个月后，PFS达到8.0个月（对照化疗为4.1个月）。在替雷利珠单抗的“307”研究中，替雷利珠单抗联合紫杉醇+卡铂组mPFS为7.6个月，联合白蛋白紫杉醇+卡铂组mPFS为7.6个月，而化疗对照组仅为5.5个月。随着随访时间的延长，替雷利珠单抗治疗患者的无进展生存期有望再进一步延长。
从持续缓解时间（DoR）看，替雷利珠单抗联合紫杉醇+卡铂组达到8.2个月，联合白蛋白紫杉醇+卡铂组更是达到8.6个月，高达化疗对照组的2倍。KEYNOTE-407研究显示，中位随访7.8个月时，K药联合化疗DoR为 7.7个月（ 化疗对照4.8个月）；中位随访时间延长到14.3个月之后，K药联合化疗DoR进一步提升到了8.8个月（化疗对照4.9个月）。随着随访时间的延长，我们相信“307”研究中替雷利珠单抗治疗患者的持续缓解时间有望再进一步延长。
从患者治疗后获得的客观缓解率（ORR）看，替雷利珠单抗联合化疗获得了提高，其中联合紫杉醇+卡铂组ORR达到72.5%，联合白蛋白紫杉醇+卡铂组更是达到74.8%，而化疗对照组仅为49.6%。KEYNOTE-407研究显示，中位随访7.8个月时，K药联合化疗ORR达到57.9%；中位随访时间延长到14.3个月之后，K药联合化疗ORR进一步略有提升，达到了62.6%。相信随着随访时间的延长，替雷利珠单抗治疗患者的缓解率有望再进一步提高。
从安全性看，替雷利珠单抗联合两种化疗方案患者的的总体耐受性、安全性均良好。
根据目前的数据，总体来说，替雷利珠单抗在肺鳞癌这个适应症上完全可以对标K药，甚至已经获得了比K药更好的数据。
既然是对标K药，替雷利珠单抗就不会只局限于鳞癌。目前K药已经获得批准，用于晚期NSCLC鳞癌及非鳞癌的一线治疗。K药有的，替雷利珠单抗也要有；K药没有的，替雷利珠单抗也要争取有。
在之前，替雷利珠单抗就做过一个2期临床研究（BGB-A317-206），涵盖了三个肺癌类型（鳞癌、非鳞癌、小细胞肺癌）、4个队列（两个鳞癌队列，一个非鳞癌和一个小细胞肺癌队列）。在鳞癌里探究了替雷利珠单抗分别联合紫杉醇和吉西他滨两种不同的化疗方案。在去年的ASCO会议上公布了缓解率，鳞癌队列的客观缓解率（ORR）达到了80%，同时总人群的ORR达到67%；在去年的CSCO会议上更新了生存数据，非鳞NSCLC队列的中位PFS达到9个月，小细胞肺癌（SCLC）队列中位OS达到15.6个月，其余三个队列OS数据尚未成熟，但提示了很好的生存获益。
虽然2期研究结果令人惊喜，但毕竟样本量有限，要想证明替雷利珠单抗，需要大规模的三期临床研究进行验证。百济神州在肺癌领域一直不断前行，多项三期研究齐头并进。除了这次ASCO会议公布的肺鳞癌3期研究，目前在另外一项非鳞NSCLC一线治疗的关键性3期临床研究（BGB-A317-304）中，中期分析也显示研究已达到了主要研究终点，替雷利珠单抗联合化疗显著延长了患者的PFS，具体数据尚待后续报道。
至此，替雷利珠单抗已成为中国首个同时攻克鳞状和非鳞状NSCLC的中国自主研发的PD-1抗体。
在此之前，只有K药在国内和国际上获得批准，同时用于鳞癌和非鳞癌的一线治疗。
此外，替雷利珠单抗联合含铂双药化疗一线治疗广泛期SCLC患者的临床研究也正在进行中，替雷利珠单抗单药治疗晚期二/三线NSCLC患者的全球多中心三期注册临床研究已经完成全球的入组。QAx帝国网站管理系统
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从发病率和死亡率来看，肺癌都是癌症中的首魔，大Boss。肺癌中约80%～85%都是NSCLC，而大约75％的患者，在发现时已经是中晚期。所以，晚期NSCLC的一线治疗，对于各种肺癌治疗药物来说，都是重中之重。
对于肺癌的免疫治疗，K药是大玩家，但不是唯一的玩家。
之前主要的竞争，在K药和O药之间，但是K药联合化疗已经抢先推进到NSCLC鳞癌和非鳞状的一线治疗，K药单药也获得了对PD-L1表达阳性NSCLC的一线治疗适应症。相比之下，O药就掉链子了，虽然是最早进入中国的免疫治疗抗体药，在2018年获得了NSCLC二线治疗的适应症，但是一直未能推进到一线。
在CheckMate-026临床试验中，针对PD-L1阳性的NSCLC一线治疗，O药单药治疗没有达到主要临床终点，未能显示出比化疗更好的治疗效果[2]。
如今，本土的PD-1抗体药已经加入了癌症免疫治疗的战团，并且纷纷向肺癌亮剑，希望夺得一线治疗的适应症。
在2019年的WCLC会议上，非鳞癌的3期临床试验结果表明，卡瑞利珠单抗联合化疗显示出了明显的PFS临床获益。
在今年1月，信达也宣布，信迪利单抗联合培美曲塞和铂类化疗，在对晚期或复发性非鳞状NSCLC进行一线治疗的3期临床试验中，也达到了主要研究终点，但尚未公布具体数据。
本土的PD-1抗体药对肺癌亮剑，其实也是在对K药亮剑。可以预测的是，K药将无法在NSCLC的免疫治疗领域独统天下，至于能够保持多少市场，还需要看国产PD-1抗体药的具体临床结果。
对于患者来说，治疗的费用是一个重要的考虑因素，但是药物的效果也是王道。
作为一个经过优化改造的PD-1单抗，替雷利珠单抗有着自己的一些优势，这些优势也是替雷利珠单抗获得优异的临床治疗结果的基础。
替雷利珠单抗是否能成为一个效果更好，价格更公道的免疫治疗药物？这有待更多的临床结果，但目前看来非常有希望。
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对于替雷利珠单抗联合化疗用于治疗一线晚期鳞状NSCLC的新适应症，目前国家药品监督管理局已经受理了上市申请，替雷利珠单抗的该适应症获批应该可期。
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图：今年，百济神州刚好成立十年。参考Endpoints News最新发布的全球药企市值排行榜，百济神州已经成功跻身了全球前50强药企之列。十年的努力，跻身全球50强，百济神州做到了。QAx帝国网站管理系统
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参考文献：QAx帝国网站管理系统
1. Paz-Ares, L., et al., pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2018. 379(21): p. 2040-2051.
2. Carbone, D.P., et al., First-Line nivolumab in Stage IV or Recurrent Non–Small-Cell Lung Cancer. New England Journal ofMedicine, 2017. 376(25): p.2415-2426.
（作者：张洪涛，笔名“一节生姜”。宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授，研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。）
